早期生长反应蛋白2通过磷酸化Smad3在肾纤维化中促进部分上皮-间质转化

慢性肾脏病（CKD）是一个全球性的严重健康问题，最终会导致终末期肾病（ESRD）。肾纤维化是各种CKD进展至ESRD的共同通路和主要病理表现。然而，其潜在机制和有效疗法仍不明确。据报道，早期生长反应蛋白2（EGR2）参与器官形成和细胞分化。为确定EGR2在肾纤维化中的作用，我们分别在CKD患者和梗阻性肾病模型小鼠的肾组织中证实了EGR2表达上调，且定位于近端小管。EGR2基因敲除减轻了小鼠的梗阻性肾病，而EGR2过表达则通过介导部分上皮-间质转化（EMT）以及基质金属蛋白酶（MMPs）与其组织抑制剂（TIMPs）之间的失衡，进一步促进了单侧输尿管梗阻（UUO）模型小鼠的肾纤维化。我们发现，EGR2在Smad3磷酸化中起关键作用，抑制EGR2可减少部分EMT，从而阻断转化生长因子β1（TGF-β1）处理的人肾小管上皮细胞（HK2）中细胞外基质（ECM）的积累。此外，证实转录共刺激因子信号转导与转录激活因子3（STAT3）的磷酸化调控了TGF-β1诱导的HK2细胞中EGR2的转录水平。总之，本研究证明EGR2通过p-STAT3-EGR2-p-Smad3轴在肾纤维化中发挥致病作用。因此，靶向EGR2可能是治疗CKD的一个有前景的策略。