GDF15通过减弱TGF-β1/SMAD3通路激活AMPK并抑制肝脏糖异生和纤维化

引言：据报道，在生长分化因子15（GDF15）缺陷的小鼠肝脏中，细胞能量传感器AMP活化蛋白激酶（AMPK）的水平通过未知机制降低。这种应激反应细胞因子主要通过其延髓受体GFRAL减少食物摄入来调节能量代谢。目的：探讨GDF15如何调节AMPK。方法：使用野生型和Gdf15−/−小鼠、小鼠原代肝细胞和人肝癌细胞系Huh-7。结果：Gdf15−/−小鼠表现出葡萄糖不耐受、肝脏磷酸化AMPK水平降低、磷酸化SMAD3（纤维化反应的介质）水平升高、血清转化生长因子（TGF）-β1水平升高，以及糖异生和纤维化上调。与这些观察一致，重组（r）GDF15促进AMPK活化，并降低小鼠肝脏和小鼠原代肝细胞中磷酸化SMAD3以及糖异生和纤维化标志物的水平，表明这些效应可能不依赖于GFRAL。在Gdf15−/−小鼠中，药理学抑制SMAD3磷酸化可防止葡萄糖不耐受、AMPK失活以及参与糖异生和纤维化的蛋白质水平升高，表明TGF-β1/SMAD3通路的过度激活是Gdf15−/−小鼠代谢改变的原因。结论：总体而言，这些发现表明GDF15通过降低TGF-β1/SMAD3通路的活性来激活AMPK并抑制糖异生和纤维化。