父代甲基苯丙胺暴露通过驱动mPFC中CaMKII阳性神经元上的ADRB1使雄性后代对甲基苯丙胺敏感性增加

父代滥用药物（如甲基苯丙胺，METH）会增加后代成瘾的风险，但其潜在的分子机制仍知之甚少。成年雄性小鼠（F0）暴露于METH 30天，然后与未接触药物的雌性小鼠交配，产生第一代小鼠（F1）。F1成年后，进行条件性位置偏好（CPP）测试。在F1中使用亚阈值剂量的METH（sd-METH），该剂量通常不足以诱导CPP。将β1-肾上腺素能受体（ADRB1）的选择性拮抗剂（倍他洛尔）或其敲低病毒注入mPFC，以调节CaMKII阳性神经元上ADRB1的功能和表达。METH父系来源的雄性F1获得了sd-METH诱导的CPP，表明父代METH暴露使雄性F1对METH的敏感性增加。与SAL父系来源的雄性F1相比，在没有sd-METH的情况下，CaMKII阳性神经元活性正常，但在sd-METH处理后，METH父系来源的雄性F1在成年期被强烈激活。METH父系来源的雄性F1在没有sd-METH时ADRB1水平较高，在sd-METH处理后mPFC中仍保持较高水平。通过倍他洛尔抑制ADRB1功能，或通过病毒转染敲低CaMKII阳性神经元上的ADRB1（ADRB1CaMKII），均能有效抑制sd-METH诱导的mPFC激活，并最终阻断METH父系来源的雄性F1中sd-METH诱导的CPP。在此过程中，p-ERK1/2和ΔFosB可能是mPFC ADRB1CaMKII的潜在下游信号。mPFC ADRB1CaMKII介导了父代METH暴露引起的雄性后代药物成瘾敏感性增加，为预测或治疗跨代成瘾提供了一个有前景的药理学靶点。