胰岛β细胞WTAP缺陷导致小鼠β细胞功能衰竭和糖尿病

目的/假设：N6-甲基腺苷（m6A）mRNA甲基化及m6A相关蛋白（甲基转移酶样3 [METTL3]、甲基转移酶样14 [METTL14]和YTH结构域包含蛋白1 [YTHDC1]）已被证明可调节胰岛β细胞功能和糖尿病发病机制。然而，m6A RNA甲基转移酶复合物的关键调控因子Wilms瘤1相关蛋白（WTAP）是否在糖尿病发病过程中调节胰岛β细胞衰竭尚不清楚。本研究旨在探讨WTAP在调节胰岛β细胞衰竭和糖尿病中的作用。 方法：本研究构建了胰岛β细胞特异性Wtap敲除和β细胞特异性Mettl3过表达小鼠。检测了血糖、葡萄糖耐量、血清胰岛素、葡萄糖刺激的胰岛素分泌（体内和体外）、胰岛素水平、胰高血糖素水平和β细胞凋亡。进行了RNA-seq和MeRIP-seq，并对数据进行了深入分析。 结果：在2型糖尿病中，由于脂毒性和慢性炎症，胰岛β细胞中的WTAP表达下调，而胰岛β细胞特异性敲除Wtap（Wtap-betaKO）会诱导β细胞衰竭和糖尿病。Wtap-betaKO小鼠从8周龄开始出现严重高血糖（高于20 mmol/l [360 mg/dl]）。机制上，WTAP缺陷通过降低METTL3蛋白水平，减少了m6A mRNA修饰，并降低了胰岛β细胞特异性转录因子和胰岛素分泌相关基因的表达。胰岛β细胞特异性过表达Mettl3部分逆转了在Wtap-betaKO小鼠中观察到的异常。 结论/解释：WTAP通过依赖METTL3调控m6A mRNA修饰，在维持β细胞功能中起关键作用，WTAP的下调会导致β细胞衰竭和糖尿病。 数据可用性：本研究生成的RNA-seq和MeRIP-seq数据集可在基因表达综合数据库（GEO）中获取（登录号：GSE215156，GSE215360）。