Ikzf1作为炎症和神经退行性疾病中小胶质细胞稳态的新型调节因子

在过去的二十年里，小胶质细胞已成为许多神经系统疾病进展的关键参与者，不仅通过其经典的免疫功能，还作为能够调节突触和神经活动的极其动态的细胞。这种动态行为，加上它们在脑实质中的异质性作用和对不同扰动的反应，提出了小胶质细胞激活比预期的更多样化的观点，并且理解小胶质细胞状态背后的分子机制对于揭示它们从发育到衰老的健康和疾病中的作用至关重要。Ikzf1（又称Ikaros）基因在调节循环单核细胞和淋巴细胞的功能和成熟中起关键作用，但它是否调节小胶质细胞的功能和状态尚不清楚。利用遗传工具，我们在此描述了Ikzf1在成年小胶质细胞中特异性表达于皮质和海马等脑区。通过表征Ikzf1缺陷小鼠，我们观察到这些小鼠表现出空间学习缺陷、海马CA3-CA1长时程增强受损以及CA1锥体神经元树突棘密度降低，这与小胶质细胞内突触标记物表达增加相关。此外，这些Ikzf1缺陷的小胶质细胞在海马中表现出严重的异常形态，伴有星形胶质细胞增生、炎症小体组成异常以及疾病相关小胶质细胞分子表达改变。有趣的是，Ikzf1的缺失诱导了海马中组蛋白3乙酰化和甲基化水平的改变。由于小鼠中Ikzf1的缺失似乎诱导小胶质细胞内突触标记物的内化以及严重的胶质增生，我们随后分析了多种神经系统疾病模型中的海马Ikzf1水平。在这些神经系统模型的海马中，以及阿尔茨海默病患者的死后海马样本中，Ikzf1水平升高。最后，在培养的小胶质细胞中过表达Ikzf1使这些细胞在脂多糖处理后反应性降低，并且吞噬能力低于对照小胶质细胞。总之，这些结果表明成年海马中Ikzf1水平的改变足以通过改变小胶质细胞的状态和功能来诱导突触可塑性和记忆缺陷。