原发性胃硬癌的综合转录组学分析和突变图谱

背景：原发性胃硬癌（GLP）是胃癌的一种独特表型，生存率低。GLP的综合分子特征和潜在治疗靶点仍未确定。方法：我们对10对肿瘤-正常组织进行了全外显子测序（WES）和全转录组测序（WTS）。10个肿瘤样本均为GLP，宏观上累及100%胃壁。与TCGA数据进行比较，以生成GLP中突变最多的基因和过表达基因。结果：我们的结果表明，GLP具有独特的基因组和转录组特征，Hippo通路的功能障碍可能是GLP发展过程中的关键步骤。6个基因被确定为GLP中显著高突变的基因，包括AOX1、ANKRD36C、CPXM1、PTPN14、RPAP1和DCDC1。MUC6，作为先前确定的胃癌驱动基因，在GLP中具有高突变率（20%）。我们GLP队列中20%的患者有CDH1突变，而没有人有RHOA突变。GLP表现出高度免疫缺陷和低AMPK通路活性。我们的WTS结果显示，3个PI3K-AKT通路相关基因（PIK3R2、AKT3和IGF1）在GLP中显著上调。使用免疫组织化学（IHC）鉴定了两个基因IGF2BP3和MUC16，它们在弥漫型相关胃癌细胞系中特异性表达，其敲低抑制了PI3K-AKT通路活性。结论：我们提供了GLP的首个整合基因组和转录组图谱，这可能有助于其诊断、预后和治疗。