协同制胜：锰离子增强抗TGF-β/PD-L1双特异性抗体YM101以克服非炎症性肿瘤的免疫治疗耐药

背景：我们之前的研究表明，抗TGF-β/PD-L1双特异性抗体YM101能有效克服免疫排斥型肿瘤模型中的抗PD-L1耐药。然而，在免疫荒漠型模型中，YM101的疗效有限。二价锰离子（Mn2+）被鉴定为一种天然干扰素基因刺激因子（STING）激动剂，可能增强癌症抗原提呈并改善YM101的治疗效果。 方法：通过蛋白质印迹和酶联免疫吸附测定验证Mn2+对STING通路的影响。通过流式细胞术测量树突状细胞（DC）的成熟。通过单向混合淋巴细胞反应、CFSE稀释测定和细胞因子检测确定Mn2+与YM101在体外的协同作用。在CT26、EMT-6、H22和B16肿瘤模型中评估Mn2+联合YM101治疗的体内抗肿瘤效果。采用流式细胞术、RNA测序和免疫荧光染色研究肿瘤微环境的变化。 结果：Mn2+可以激活STING通路并促进人和小鼠DC的成熟。单向混合淋巴细胞反应结果显示，Mn2+与YM101在T细胞活化方面具有协同作用。此外，在多种同系小鼠肿瘤模型中，Mn2+联合YM101疗法表现出持久的抗肿瘤效果，并延长了荷瘤小鼠的生存期。相对于YM101单药治疗和Mn2+联合抗PD-L1治疗，Mn2+联合YM101治疗具有更强的抗肿瘤效果和更广的抗肿瘤谱。机制上，Mn2+联合YM101策略同时调节抗肿瘤免疫的多个组分，并驱动肿瘤从免疫排斥型或免疫荒漠型向免疫炎症型转变。对肿瘤微环境的研究表明，Mn2+联合YM101策略激活了先天性和适应性免疫，增强了癌症抗原提呈，并上调了肿瘤浸润淋巴细胞的密度和功能。这种正常化的肿瘤微环境和重振的抗肿瘤免疫有助于联合疗法产生优越的抗肿瘤效果。 结论：Mn2+与YM101联合具有协同抗肿瘤作用，能有效控制肿瘤生长并延长荷瘤小鼠的生存期。这种新型鸡尾酒策略有潜力成为炎症性和非炎症性肿瘤的通用治疗方案。