肥大细胞缺陷可保护小鼠免受链脲佐菌素诱导的糖尿病心肌病

肥大细胞通过释放促炎介质参与心脏代谢疾病的发病机制。糖尿病心肌病患者和动物模型心脏中也存在炎症细胞积聚。本研究在小鼠链脲佐菌素诱导的糖尿病心肌病模型中检测到心脏肥大细胞。在野生型小鼠中，糖尿病心肌病导致显著的收缩期和舒张期室间隔及左心室后壁变薄，以及收缩期左心室内径扩张，同时伴有射血分数百分比、心率、体重、心脏重量的显著降低，以及肾脏、胰腺、肺重量与体重比、糖化血红蛋白和血糖水平的显著升高。所有这些变化在肥大细胞缺陷的KitW-sh/W-sh小鼠中得到改善或消失。在野生型糖尿病心肌病小鼠心肌中，我们检测到心肌细胞增殖显著减少，心肌细胞死亡、趋化因子表达、巨噬细胞浸润、炎性细胞因子表达和胶原沉积显著增加。这些变化在KitW-sh/W-sh糖尿病心肌病小鼠中也得到改善或消失。过继转移野生型小鼠来源的骨髓源性肥大细胞可完全或部分逆转KitW-sh/W-sh糖尿病心肌病受体小鼠的这些心脏功能和形态学改变。然而，过继转移Il6-/-或Tnf-/-小鼠来源的骨髓源性肥大细胞则无法纠正这些变化，或纠正程度远低于野生型来源的细胞。机制研究表明，肥大细胞及其衍生的IL-6和TNF-α在促进心肌细胞死亡、心脏成纤维细胞TGF-β信号通路激活以及胶原合成与沉积中发挥作用。因此，抑制肥大细胞可能具有减轻糖尿病心肌病进展的治疗潜力。