线粒体定位的角蛋白17促进基底样胰腺癌的化疗抵抗

胰腺导管腺癌（PDAC）的基底样分子亚型具有高度致死性和治疗抵抗性。要开发有效疗法，必须深入了解驱动这一侵袭性肿瘤亚型的潜在分子机制。值得注意的是，角蛋白17（K17）在癌症中的上调与患者预后不良及基底样PDAC亚型相关。本研究揭示了基底样PDAC对嘧啶从头合成的关键依赖性，该过程由线粒体内K17驱动。机制上，K17通过线粒体外膜转位酶20识别的线粒体定位信号转位至线粒体膜间隙。在线粒体中，K17结合并稳定二氢乳清酸脱氢酶（嘧啶从头合成的限速酶），通过阻止其泛素化介导的降解实现。阻断K17进入线粒体能增强癌细胞对吉西他滨（一种嘧啶类似物和标准化疗药物）的敏感性。在动物研究中，二氢乳清酸脱氢酶的药物抑制联合吉西他滨治疗能减少肿瘤生长，并将携带K17+（而非K17-）PDAC小鼠的生存期延长一倍。这些发现明确了K17在线粒体中驱动嘧啶合成的功能，并揭示了K17+基底样PDAC中可靶向治疗的代谢脆弱性。**意义：** 靶向角蛋白17在线粒体嘧啶合成中的作用，是提高基底样胰腺癌对吉西他滨敏感性、改善这一致死亚型预后的有前景策略。