失活β1-整合素作为血管生成素/TIE2/FOXO1信号的连接支架

血液和淋巴管系统受血管生成素（ANGPT）生长因子调控，这些因子通过内皮细胞TIE受体酪氨酸激酶和整合素传递信号。然而，对这些受体间相互作用的机制理解仍有限。本研究揭示了β1-整合素失活如何调控内皮ANGPT/TIE2信号通路。通过整合生物物理分析、X射线晶体学、尺寸排阻色谱-小角X射线散射及原子分子动力学模拟，我们发现ANGPT2通过其不对称定位的C端纤维蛋白原样结构域同时结合TIE2和α5β1-整合素，形成与失活态α5β1-整合素构象兼容的三元复合物。失活的β1-整合素在细胞连接处与ANGPT诱导的TIE2共定位，稳定β1-整合素的失活状态可增强连接处TIE2聚集，并促进培养内皮细胞中TIE2转录效应因子FOXO1的核排斥。成年小鼠内皮特异性缺失β1-整合素会降低静脉TIE2磷酸化水平，而内毒素血症则减少连接处β1-整合素并伴随磷酸化TIE2下降。相反，在缺乏TIE2的情况下，ANGPT2通过其N端超聚集结构域特异性结合活性β1-整合素。总之，我们的研究为ANGPT通过α5β1-整合素传递信号提供了结构与机制证据，支持失活态α5β1-整合素作为ANGPT/TIE2/FOXO1信号通路的连接支架模型，阐明了整合素构象转换如何在内皮中空间组织生长因子信号传导。