DOSET：基于首次人体CAR T淋巴瘤试验的同步疗效与毒性评估剂量优化方法

背景：传统Ⅰ期试验设计旨在确定最大耐受剂量，其假设前提为剂量越高疗效越强，但这一假设在嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法中可能并不成立。我们提出DOSET（同步评估疗效与毒性的剂量优化）评价方法，这是一种联合建模安全性与初步疗效的新型适应性设计，旨在确定推荐剂量，最大限度减少患者暴露于亚治疗或毒性剂量。该设计基于一项小样本Ⅰ期CAR T淋巴瘤试验数据建立。材料与方法：DOSET采用两部分贝叶斯适应性设计。第一部分运用持续再评估法（CRM），通过初始“2+2+2”模式在三个剂量水平进行爬坡试验以确定耐受剂量，并允许在毒性过高时提前终止。第二部分将患者随机分配至选定剂量组，通过持续CRM更新实现剂量动态调整。疗效评估与贝叶斯中期无效性分析框架同步进行。最终剂量选择综合耐受性与活性数据。通过模拟研究比较DOSET与贝叶斯最优区间Ⅰ/Ⅱ期设计（BOIN12）在剂量选择准确性、患者分配及安全性方面的表现。结果：DOSET能有效选择活性与耐受性俱佳的剂量，实现患者高效分配，并在所有剂量毒性过高时可靠终止试验。与BOIN12相比，DOSET在不影响安全性的前提下提升剂量选择准确性，保持或增强对无效或毒性剂量的早期终止能力，且具有更高灵活性。结论：DOSET将剂量爬坡与优化整合于统一框架，充分利用安全性与疗效数据。尽管适用于小样本场景，该方法为早期CAR T细胞试验提供了高效灵活的优化路径，并可广泛适用于包括靶向治疗和免疫疗法在内的非单调剂量-反应关系研究场景。