GULP1通过IKIP/NF-κB依赖性改善线粒体功能来防御糖尿病心肌病

**背景：** 线粒体结构异常和能量代谢受损是糖尿病心肌病（DCM）公认的特征。GULP1（PTB结构域吞噬衔接蛋白1，亦称CED-6）是一种含有磷酸酪氨酸结合结构域的胞质衔接蛋白。GULP1被认为与代谢紊乱，特别是2型糖尿病有关。然而，其在心血管稳态中的潜在作用尚不清楚。本研究旨在探讨GULP1是否通过维持线粒体结构和生物能量功能来减轻DCM，并探索其潜在的分子机制。**方法：** 给心脏特异性Gulp1敲除（Gulp1KO）、过表达（Gulp1KI）小鼠及其野生型同窝对照（Gulp1f/f，Gulp1WT）饲喂高脂饮食6个月以诱导DCM。通过超声心动图和血流动力学测量评估心功能。使用电子显微镜、酶活性测定、ATP生成和脂肪酸氧化评估心脏线粒体结构和功能。采用来源于新生和成年小鼠的原代心室肌细胞，以阐明GULP1介导的针对棕榈酸（PA）诱导的线粒体形态改变和功能障碍的保护作用的分子和信号机制。**结果：** 在DCM患者和小鼠模型的心肌组织中，GULP1表达显著降低。心脏特异性GULP1过表达显著减轻了糖尿病引起的心功能不全、线粒体结构破坏和呼吸功能损伤，同时减少了氧化应激和心肌细胞凋亡。机制上，GULP1直接与IKIP（核因子κB激酶相互作用蛋白抑制剂）相互作用，缓解IKIP介导的对IKKβ依赖性NF-κB激活的抑制。这种相互作用增强了NF-κB信号传导，上调了OPA1（视神经萎缩蛋白1）的表达并恢复了线粒体形态，同时改善了DCM心脏中的脂肪酸代谢。一致地，在体外，GULP1通过IKIP/NF-κB/OPA1信号轴阻止了PA诱导的线粒体功能障碍、氧化应激和心肌细胞凋亡。**结论：** IKIP/NF-κB/OPA1信号轴是GULP1维持线粒体形态功能，从而实现对糖尿病心肌病心脏保护作用的关键机制。这些结果确立了GULP1作为DCM一个有吸引力的治疗靶点。