两个溶酶体基因ATP13A2和GBA1相互作用驱动神经退行性变

背景：帕金森病（PD）是一种遗传上复杂的疾病，其中杂合风险变异的组合可能促进发病。许多PD风险位点编码溶酶体基因，如GBA1，这是一个常见且强效的危险因素，至少增加5倍风险。然而，GBA1外显率的机制仍然知之甚少。方法：利用黑腹果蝇，我们对溶酶体贮积症（LSD）基因进行了遗传相互作用筛选，以鉴定Gba1b（GBA1的果蝇同源物）的显性修饰因子。使用年龄依赖性运动评估、视网膜电图（ERG）、透射电子显微镜（TEM）分析和多巴胺能（DA）神经元定量来评估双杂合动物的神经退行性表型。通过结合免疫染色、脂质组学、代谢组学和药理学方法，我们展示了anne（ATP13A2的果蝇同源物）和Gba1b的部分缺失如何驱动神经退行性变。通过查询本地和国际PD队列的遗传数据，我们在PD个体中鉴定了ATP13A2和GBA1的双重杂合致病变异。结果：我们发现anne在神经元中表达，而Gba1b在胶质细胞中表达。anne杂合的果蝇表现出轻微的神经退行性表型，而Gba1b强烈增强这种单倍剂量不足。双杂合（Gba1bT2A/+;anneT2A/+）果蝇表现出缓慢进行性神经退行性变，与感光细胞和其他神经元中溶酶体的积累和酸化受损相关。明显的形态学缺陷首先在羽化后第15天的胶质细胞中观察到，包括空泡化和神经元脱离。这些缺陷伴随着葡萄糖神经酰胺（GlcCer）的升高，并在第30天出现神经元功能丧失和退行性特征。这些表型依赖神经元活动。神经退行性表型可被以下物质挽救：ML-SA1，一种溶酶体TRPML1通道激动剂，据报道可促进溶酶体膜运输；霉酚酸酯，一种抑制GlcCer产生的化合物；以及DFMO，一种抑制多胺合成的药物。基于遗传数据调查，我们鉴定了多个携带GBA1和ATP13A2双基因变异的PD病例。结论：我们的研究表明，胶质细胞中Gba1b和神经元中anne的部分缺失协同破坏溶酶体pH和神经元-胶质细胞GlcCer稳态，触发神经退行性变。我们的结果为GBA1外显率受额外遗传修饰因子影响提供了证据，与GBA1-PD外显率可能的双基因机制一致。这些发现强调了溶酶体酸化、鞘脂清除和多胺调节是双基因PD的关键干预点。