两个溶酶体基因ATP13A2与GBA1相互作用驱动神经退行性变

背景：帕金森病（PD）是一种遗传复杂的疾病，其中杂合风险变体的组合可能参与发病机制。许多PD风险位点编码溶酶体基因，如GBA1——一个常见且强效的风险因子，至少增加5倍患病风险。然而，GBA1外显率的机制仍不清楚。方法：利用黑腹果蝇，我们对溶酶体贮积症（LSD）基因进行了遗传互作筛选，以鉴定Gba1b（GBA1的果蝇同源基因）的显性修饰因子。通过年龄依赖性运动评估、视网膜电图（ERG）、透射电子显微镜（TEM）分析及多巴胺能（DA）神经元定量，评估双杂合动物的神经退行性表型。结合免疫染色、脂质组学、代谢组学和药理学方法，我们揭示了anne（ATP13A2的果蝇同源基因）和Gba1b的部分缺失如何驱动神经退行性变。通过分析本地及国际PD队列的遗传数据，我们在PD个体中鉴定出ATP13A2和GBA1的双杂合致病变异。结果：我们发现anne在神经元中表达，而Gba1b在胶质细胞中表达。anne杂合果蝇表现出轻度神经退行性表型，而Gba1b显著增强了这种单倍体不足。双杂合（Gba1bT2A/+;anneT2A/+）果蝇表现出缓慢进行性神经退行性变，与光感受器及其他神经元中溶酶体积累和酸化受损相关。羽化后第15天首先在胶质细胞观察到明显的形态缺陷，包括空泡化和神经元脱离。这些缺陷伴随葡萄糖神经酰胺（GlcCer）水平升高，随后在第30天出现神经元功能丧失和退行性特征。这些表型具有神经元活动依赖性。神经退行性表型可通过以下方式挽救：ML-SA1（一种溶酶体TRPML1通道激动剂，据报道可促进溶酶体膜运输）、myriocin（一种抑制GlcCer生成的化合物）以及DFMO（一种抑制多胺合成的药物）。基于遗传数据调查，我们鉴定出多例携带GBA1和ATP13A2双基因变异的PD病例。结论：我们的研究揭示，胶质细胞中Gba1b和神经元中anne的部分缺失协同破坏溶酶体pH和神经元-胶质细胞GlcCer稳态，从而触发神经退行性变。我们的结果证明GBA1外显率受其他遗传修饰因子影响，这与GBA1-PD外显率的潜在双基因机制一致。这些发现突出了溶酶体酸化、鞘脂清除和多胺调控作为双基因PD关键干预点的重要性。