补体C4A和C4B拷贝数在系统性硬化症血清学和临床亚型中的不同作用

目的：补体成分4（C4）由位于6号染色体主要组织相容性复合体（MHC）内的C4A和C4B编码，调节免疫反应并清除免疫复合物。C4基因的可变拷贝数（CN）和逆转录病毒人内源性逆转录病毒K（HERV-K）元件影响其功能。鉴于C4 CN与系统性硬化症（SSc）风险的关系，我们评估了其与SSc临床和血清学亚型的关联。方法：我们比较了跨SSc亚组（4,049例抗着丝点抗体阳性[ACA+]、2,200例抗拓扑异构酶I抗体阳性[ATA+]、577例抗RNA聚合酶抗体阳性[ARA+]、1,078例三阴性[TN]患者；6,295例局限性皮肤SSc[lcSSc]和2,946例弥漫性皮肤SSc[dcSSc]）以及17,991名对照的估算C4 CN。我们评估了与SSc亚型的关联，并鉴定了独立于C4的HLA等位基因。结果：较低的C4拷贝数和较高的HERV-K拷贝数与所有SSc亚组风险增加相关。ATA+患者显示出最强的关联，特别是C4A（优势比=1.88），且C4A CN关联的差异在自身抗体亚组之间（ATA+ vs ACA+，P = 4 × 10⁻¹¹）比临床亚组之间（dcSSc vs lcSSc，P = 1 × 10⁻⁴）更显著。在ACA+患者中，只有低C4B拷贝数与SSc风险显著相关（P = 1.23 × 10⁻⁵）。我们还观察到性别偏向的关联：dcSSc、ATA+和ARA+男性患者对C4A表现出更强的效应，而ACA+和lcSSc女性患者对C4B表现出更强的效应。最后，我们的结果表明，与SSc亚组相关的HLA等位基因独立于C4拷贝数。结论：本研究强调了C4A和C4B基因在SSc亚型易感性中的不同遗传贡献。我们的研究结果表明，较低的C4拷贝数，特别是C4A，增加严重dcSSc亚型的风险，可能通过涉及免疫复合物清除的机制。