利奈唑胺通过抑制线粒体翻译预防成纤维细胞活化和组织纤维化

目的：利奈唑胺作为一种靶向核糖体的抗生素，最近被发现通过抑制线粒体翻译来调节免疫反应。鉴于线粒体功能障碍与包括系统性硬化症（SSc）在内的多种纤维化疾病有关，本研究旨在评估利奈唑胺的抗纤维化潜力，并阐述其在SSc中的潜在机制。方法：使用多种实验系统评估利奈唑胺对纤维化组织重塑的影响：人真皮成纤维细胞、人巨噬细胞、三维SSc皮肤等效物（SScSE）、硬化性慢性移植物抗宿主病（sclGvHD）小鼠模型、来自SSc患者的精确切割皮肤切片（PCSS）、RNA测序、免疫荧光、Western blot和组织学。使用Seahorse实验评估线粒体功能，同时评估线粒体蛋白合成。结果：利奈唑胺在培养的人成纤维细胞、SScSE、sclGvHD小鼠和SSc-PCSS中抑制TGFβ诱导的成纤维细胞活化，表现为促纤维化基因表达程序逆转、TGFβ、WNT和JAK-STAT信号下调、αSMA表达或应力纤维形成减少，从而减少胶原沉积并改善体内皮肤或肺纤维化。机制上，利奈唑胺通过抑制成纤维细胞中的线粒体翻译诱导代谢改变，阻碍氧化磷酸化，降低NAD+/NADH比值，并下调糖酵解，而糖酵解是成纤维细胞活化的必需代谢途径。结论：本研究首次证明用利奈唑胺抑制线粒体翻译可改善纤维化组织重塑。由于利奈唑胺已作为储备抗生素在临床上获批，这些发现具有转化前景，并支持在进一步验证后将利奈唑胺用作纤维化疾病的新型治疗方法。