重症肺炎患者中连续输注头孢洛扎/他唑巴坦与头孢他啶/阿维巴坦的肺组织穿透性：一项随机药代动力学试验

背景：头孢洛扎/他唑巴坦（TOL/TAZ）和头孢他啶-阿维巴坦（CAZ/AVI）越来越多地用于治疗由多重耐药革兰阴性杆菌引起的肺炎。然而，关于肺内渗透以确认剂量充分性的数据有限。因此，本研究旨在比较重症监护病房中医院获得性肺炎患者通过持续输注（CI）给予TOL/TAZ与CAZ/AVI时，上皮衬液（ELF）渗透及药代动力学/药效学（PK/PD）靶标达标情况。方法：单中心、开放标签、随机药代动力学（PK）研究。30名患者按1:1随机分配，接受6 g/3 g TOL/TAZ或6 g/1.5 g CAZ/AVI的CI给药。利用血浆和ELF浓度构建群体PK模型。基于AUC0-8ELF/AUC0-8血浆比值评估肺渗透。通过模拟估算在相关MIC情景下，达到预定义联合ELF PK/PD靶标（定义为β-内酰胺类成分的游离浓度100% fT>最低抑菌浓度（MIC）及β-内酰胺酶抑制剂的100% fT>浓度阈值（CT））的概率。对每种组合评估了三种不同给药方案（低剂量、标准剂量和高剂量）。结果：共分析了298份血浆样本和58份ELF样本。中位[IQR]年龄、体重指数和肌酐清除率分别为77[9.8]岁、26.48[5.5] kg/m²和76.0[96.0] mL/min。头孢洛扎、头孢他啶、他唑巴坦和阿维巴坦的中位肺内渗透率分别为0.66[0.32]、0.41[0.30]、0.44[0.05]和0.44[0.46]。在预设的ELF PK/PD靶标下，两种组合的标准剂量均实现了充分的靶标达标。模拟显示，在保守的抑制剂阈值假设下（假设头孢他啶MIC=8 mg/L且阿维巴坦CT=1 mg/L），所有CAZ/AVI方案均实现了较高的ELF靶标达标率；而对于TOL/TAZ（假设头孢洛扎MIC=4 mg/L且他唑巴坦CT=2 mg/L），至少需要标准剂量方案。更激进的靶标情景降低了靶标达标概率，特别是在抑制剂阈值为4 mg/L及针对肠杆菌目细菌的联合靶标情况下。结论：在接受CI给予TOL/TAZ或CAZ/AVI的重症成人医院获得性肺炎患者中，标准剂量实现的ELF暴露与针对所有敏感菌株的双重PK/PD靶标达标一致。个体间变异性和血浆过度暴露风险支持个体化给药及治疗药物监测的考虑。试验注册：本试验已在欧盟药品监管机构临床试验数据库注册（EudraCT编号2021-006908-32）。注册日期：2022年2月10日；网址：https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2021-006908-32/ES。