基于亲和力蛋白质组学的临床显著肝病无创检测

背景：目前迫切需要能够预测主要不良肝脏结局的非侵入性生物标志物。 目的：本研究评估了一种基于邻近延伸分析的新型高通量靶向蛋白质组学方法。 方法：从基于人群的英国生物银行队列获取血浆蛋白质组数据（>2900种蛋白质）和临床信息，该队列包含约52,000名中位随访时间超过10年的个体，其中包含肥胖（约12,700名）和糖尿病（约1,500名）参与者。验证队列包括287名严重α1-抗胰蛋白酶缺乏症（Pi*ZZ基因型）患者和960名接受瞬时弹性成像进行肝脏硬度测量的HIV感染者。将选定的蛋白质组参数与常规检测指标进行比较。采用贝叶斯调节线性模型（协变量：年龄和性别）评估差异丰度，并通过逻辑回归建立和验证预后评分。 结果：常规检测的γ-谷氨酰转移酶和天冬氨酸氨基转移酶与蛋白质组测量值呈强相关性（相关系数分别为0.92和0.71）。基于蛋白质组的血小板反应蛋白-2水平与免疫分析法测得的值亦高度相关（r=0.85）。在所有队列中，有20种蛋白质始终与未来主要不良肝脏结局/肝脏硬度增加相关。基于英国生物银行队列构建的新型五组分蛋白质组评分对主要不良肝脏结局的预测能力（AUROC=0.84）优于AST-血小板比值指数（AUROC=0.73）和肝纤维化-4指数（AUROC=0.72），且在肥胖和糖尿病亚组中表现稳定。在HIV感染者和α1-抗胰蛋白酶缺乏症患者中，所有五个组分均随纤维化分期进展而升高，且该蛋白质组评分在预测基于LSM的显著肝纤维化方面优于AST-血小板比值指数/肝纤维化-4指数。 结论：我们鉴定出包含上皮细胞/肝星状细胞标志物的新型蛋白质组评分，该评分在不同病因肝病中均表现出稳健的预测性能，从而证明了新兴蛋白质组学技术在肝病学中的应用价值。 试验注册：本注册研究已在ClinicalTrials.gov登记（NCT02929940）。