ETS1 Orchestrates a Hybrid EMT Program Driving Metastasis and Immune Evasion

转录水平的肿瘤内异质性（ITH）是侵袭性癌症的标志性特征。研究驱动肿瘤转移和免疫逃逸的ITH程序，有助于发现潜在的治疗和预防策略。通过对上呼吸消化道鳞状细胞癌（UASCC）细胞及患者肿瘤进行单细胞RNA测序分析，我们揭示了一种与转移扩散相关的混合上皮-间质转化（hEMT）ITH程序。转录因子ETS1被确定为hEMT程序的主调控因子，能直接激活促转移基因并促进体内远处播散。出乎意料的是，ETS1还通过转录激活STAT1和CD274（PD-L1）基因、抑制T淋巴细胞浸润并上调免疫检查点分子，从而塑造了免疫"冷"肿瘤微环境。临床数据显示，在多个人群队列中，肿瘤内高ETS1表达与患者生存率低及免疫检查点阻断（ICB）耐药性显著相关。药物筛选表明，高ETS1癌症对HSP90抑制剂（如阿司霉素）敏感，该类药物通过破坏HIF1α介导的转录激活来抑制ETS1。综上，本研究揭示了ETS1在UASCC中同时驱动肿瘤远端转移和免疫逃逸的双重作用，并提出HSP90抑制可作为ETS1驱动肿瘤的精准治疗策略。这些发现为靶向侵袭性ITH亚群及克服免疫治疗耐药提供了路线图。