GPRC5D缺失增强多发性骨髓瘤在抗GPRC5D免疫治疗下的增殖能力与竞争适应性

靶向表面抗原的免疫疗法改变了多发性骨髓瘤（MM）的治疗格局，其中GPRC5D成为一个有前景的治疗靶点。GPRC5D的单等位缺失在新诊断的MM患者中常见，且在暴露于GPRC5D导向疗法后，获得性GPRC5D改变的发生率增加。然而，基线单等位和疗法诱导的双等位GPRC5D改变的功能后果仍知之甚少。在本研究中，我们模拟了GPRC5D的单等位与双等位缺失，以研究它们对MM细胞生物学及对GPRC5D靶向免疫疗法反应性的影响。我们的结果表明，OPM-2细胞中GPRC5D的单等位缺失降低了抗原的表面表达，并赋予了对GPRC5D导向疗法的抵抗性。GPRC5D的完全缺失改变了MM细胞的转录状态，并促进了磷酸化蛋白质组学电路的重编程，最终导致了促增殖趋化因子环境。因此，GPRC5D缺陷增加了MM细胞的基线增殖率，从而提供了竞争优势，这种优势可能在抗GPRC5D免疫疗法的持续治疗过程中通过选择这些侵袭性表型而进一步放大。