动态的遗传与非遗传性RAS通路激活驱动FLT3和BCL2抑制剂治疗耐药

对复发肿瘤进行批量测序可揭示与癌症治疗耐药性相关的突变，但不足以全面评估所有复发原因。由于肿瘤固有的异质性，治疗过程中的肿瘤进化可能导致遗传上不同的克隆选择或恶性转录状态的转变，这些变化无法通过批量测序解析。我们对接受BCL2抑制剂venetoclax和FLT3抑制剂gilteritinib（Ven/Gilt）1b期临床试验治疗的一组急性髓系白血病（AML）患者进行了多组学单细胞（SC）DNA/蛋白和RNA/蛋白分析，以表征驱动耐药性的免疫表型、转录和遗传克隆进化。研究发现，尽管Ven/Gilt能有效清除FLT3突变克隆，但耐药性与RAS激活的多种机制相关，包括RAS突变克隆的选择、非突变性RAS转录程序上调以及向RAS相关的单核细胞AML分化转变。在与非突变性RAS转录激活相关的单核细胞分化体外模型中，我们证明抑制RAS通路可恢复对Ven/Gilt的敏感性。这些数据表明，患者中的趋同耐药通路可通过多种遗传和非遗传机制激活。结果强调RAS信号传导是FLT3和BCL2抑制剂耐药的核心机制，与AML单核细胞分化紧密关联，并提示抑制RAS通路是对抗耐药性的可行临床策略。临床试验编号：NCT03625505。