HDAC8抑制靶向STAT3-MYC轴并与Venetoclax协同治疗KMT2A重排急性髓系白血病

KMT2A重排（KMT2A-r）急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性AML亚型，其特征为涉及KMT2A基因的11q23染色体易位，临床预后较差。本研究显示HDAC8在KMT2A-r AML中表达上调，且高HDAC8水平与患者总生存期缩短相关。通过KMT2A::MLLT3小鼠模型，我们证实HDAC8的基因敲除和药物抑制均能显著延缓白血病进展、延长生存期并降低疾病复发率。机制研究表明，HDAC8抑制可下调STAT3-MYC信号轴，该作用不依赖于TP53状态且在不同AML遗传亚型中均存在。生化实验显示HDAC8直接结合STAT3并促进其去乙酰化与稳定，而HDAC8选择性抑制剂（HDAC8i）处理则增加STAT3乙酰化水平，进而导致STAT3降解及MYC下调。鉴于STAT3-MYC信号通路促进细胞存活并介导Venetoclax耐药，我们发现HDAC8i与Venetoclax在原代AML细胞中具有协同抗白血病活性，且不受TP53状态影响。在KMT2A::MLLT3 AML模型和患者来源异种移植模型中，HDAC8i与Venetoclax联合治疗可协同降低白血病负荷并显著延长生存期。本研究揭示了HDAC8对STAT3-MYC通路的调控作用，为HDAC8抑制剂联合Venetoclax治疗KMT2A-r AML提供了理论依据。