Targeting BMP and TAZ/TEAD mechanotransduction pathways impairs acute myeloid leukemia chemoresistance

尽管在临床中进行了广泛研究和密集使用化疗，急性髓系白血病（AML）患者的5年总体生存率仍不超过20%。白血病原始细胞的克隆扩增导致骨髓物理特性发生改变，包括细胞外基质硬化加剧、髓内压力上调以及细胞可用空间减少。推测这些生物力学改变会影响治疗效果并导致治疗耐药。为此，我们重点研究了机械转导通路在AML中的作用。对原发性AML样本或细胞系的分析显示，患者复发后或对阿糖胞苷或维奈托克耐药的细胞中，BMPR1B和TAZ/TEAD（而非YAP）水平升高。此外，高度受限的常驻间充质干细胞表达更高水平的BMP4，进而特异性激活AML耐药细胞。在这些细胞中，TAZ表达与改善对微环境成分的黏附性及增强内在可变形性相关。最后，利用3D人骨髓样模型，我们证明了靶向BMPR1B或TAZ/TEAD联合阿糖胞苷可削弱AML原代细胞在AML生态位中的持续存在。未来的治疗方法可能包括针对化疗难治或复发后AML患者的BMPR1B和/或TAZ/TEAD靶向治疗。