沉默TREM2+心脏巨噬细胞中的Spp1可抑制心房颤动

心房颤动及其致命性并发症的风险主要由纤维化驱动，纤维化会引发电异质性并形成折返环路。心房中的TREM2+巨噬细胞分泌骨桥蛋白（由Spp1基因编码），这是一种基质细胞信号蛋白，可导致纤维化、炎症和心房颤动。本研究开发了一种抗体-siRNA偶联物（ARC）候选药物，用于沉默Spp1基因。该ARC利用抗TREM2抗体，将靶向Spp1的siRNA递送至在人类心房颤动中扩增的致病性巨噬细胞亚群。ARC优先靶向心房TREM2+巨噬细胞，而心脏其他免疫细胞或基质细胞的摄取有限。我们在人类心肌和小鼠模型中观察到目标基因的有效沉默，从而减少了促纤维化成纤维细胞的活化和心房纤维化。对暴露于临床常见风险因素的小鼠进行为期四周的全身性ARC治疗，可抑制可诱导的心房颤动。这些结果表明，靶向巨噬细胞亚群为心房颤动提供了一种可行的免疫调节策略。