PRMT5抑制使B细胞淋巴瘤细胞对铁死亡敏感

蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）在B细胞淋巴瘤（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和套细胞淋巴瘤（MCL））中过表达。虽然已知PRMT5调控包括PI3K-AKT信号通路在内的多种致癌通路，但其在脂质代谢和铁死亡（一种由脂质过氧化驱动的、受调节的铁依赖性细胞死亡）中的作用尚不清楚。本研究揭示了PRMT5通过上调SLC7A11（一种介导胱氨酸摄取以合成谷胱甘肽（GSH）的转运蛋白）来抑制DLBCL和MCL细胞铁死亡的新功能。该效应由AKT-MYC-ATF5信号轴介导。ATF5是一种在这些淋巴瘤中过表达的、受MYC调控的转录因子，能够诱导SLC7A11的表达。此外，ATF5还促进铁死亡反应的关键调控因子ATF4的表达，ATF4与ATF5形成异源二聚体，进一步强化了这一调控网络。抑制PRMT5可增强淋巴瘤细胞对富马酸二甲酯（DMF）等铁死亡诱导剂的敏感性，DMF是一种亲电试剂，可通过琥珀酸化作用不可逆地消耗GSH。值得注意的是，在患者来源异种移植（PDX）模型中，联合使用PRMT5抑制剂GSK3326595和DMF能协同增强抗肿瘤活性。这些发现揭示了一个先前未被认识的PRMT5-ATF5-SLC7A11轴，该轴驱动了B细胞淋巴瘤的铁死亡抵抗，并为靶向PRMT5以增强复发或难治性疾病中铁死亡疗法的效果提供了有力依据。