多组织多组学整合揭示1型糖尿病的组织特异性通路、基因网络及候选药物

目的/假设：尽管全基因组关联研究（GWAS）已识别出与1型糖尿病相关的基因位点，但这些位点与疾病病理学关联的具体通路及调控网络在很大程度上仍不清楚。我们假设1型糖尿病的遗传风险因素会破坏组织特异性生物通路和基因网络，最终导致β细胞丢失。方法：我们进行了多组织多组学分析，整合了1型糖尿病的人类GWAS数据与相关组织的基因表达组织特异性调控数据及基因网络模型，以揭示导致1型糖尿病发病机制的关键通路和关键驱动（KD）基因。KD基因通过比较非肥胖糖尿病（NOD）小鼠与2型糖尿病及非糖尿病小鼠模型的胰岛特异性基因表达和蛋白质数据进行验证。利用INCS L1000和PharmOmics平台生成药物重定位预测，并通过OneFlorida+临床数据网络中1型糖尿病患者的电子病历（EMR）对候选药物进行测试。结果：我们的整合基因组学方法识别了跨多个组织的已知免疫通路，如适应性免疫应答、细胞因子介导的炎症、原发性免疫缺陷以及淋巴与非淋巴细胞间的相互作用。组织特异性信号包括淋巴细胞中与2型糖尿病相关的基因、巨噬细胞和单核细胞中的病毒应答通路，以及脂肪组织和免疫细胞中的Notch信号通路。在胰岛分析中，我们观察到1型糖尿病和2型糖尿病基因集以及免疫相关通路（包括抗原加工、系统性红斑狼疮和IFN信号通路）的显著富集。从分析中移除HLA基因后，揭示了额外的免疫通路，如视黄酸诱导基因I（RIG-I）/黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）诱导的干扰素通路，以及黑色素生成、类固醇激素合成和铁转运通路。网络模型突出了疾病的自身免疫基础，其关键驱动基因包括FYN、TAP1、WAS和HLA-B/C/G，以及额外的免疫调节蛋白如LCK、LCP2和基因如EMR1、GC。这些关键驱动基因进一步得到NOD小鼠基因和蛋白质表达数据的支持。我们还强调了靶向1型糖尿病遗传网络并可能有助于延缓1型糖尿病发展的各类药物；其中部分药物得到了我们EMR筛查的支持。结论/解释：我们的多组织多组学方法提供了1型糖尿病潜在组织特异性遗传网络和调控因子的详细图谱。该分析确认了已知免疫通路的作用，同时揭示了额外的调控元件和疾病相关网络，从而拓展了我们对1型糖尿病发病机制的理解。通过网络分析识别潜在候选药物，并辅以EMR证据，为靶向疾病通路提供了潜在治疗策略，并为延缓或预防1型糖尿病进展带来希望。