炎症性肠病诱导的炎症通过Ref-1增强不确定潜能克隆性造血

意义未明的克隆性造血（CHIP）以造血干细胞和祖细胞（HSC/Ps）中与年龄相关的体细胞突变为特征，并与髓系恶性肿瘤风险增加、循环髓系细胞炎症通路升高、全因死亡率升高、慢性肾脏病和心血管疾病相关。炎症性肠病（IBD）的病理生理学与炎症加剧内在相关。然而，CHIP在IBD中的存在及其在IBD病理生理学中的作用仍不明确。在英国生物库中，CHIP与IBD发病率增加相关。女性CHIP携带者的风险高出1.33倍，该结果在All of Us数据库中进一步得到验证（比值比β值为1.29）。对于克罗恩病，与非DNMT3A携带者相比，DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）突变使女性发病率增加1.81倍，而在大克隆（变异等位基因分数≥10%）中该比例升至2.09。相反，对于溃疡性结肠炎，TET2大克隆显著相关，且仅在年龄<45岁的个体中观察到。通过双样本孟德尔随机化进一步确认了这些关联。在CHIP-IBD小鼠模型中，携带Dnmt3a突变的HSC/Ps表现出比对照组更严重的病理生理学变化，部分原因是骨髓和结肠中无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶1（APE1）表达增加。使用APE1/氧化还原因子1抑制剂APX3330治疗改善了由Dnmt3a突变驱动的CHIP-IBD。