母体与胎儿对胰岛素缺乏和抵抗的遗传易感性通过不同通路影响胎儿生长

目的/假设：我们旨在研究在多族裔人群中，母体和胎儿对胰岛素缺乏及抵抗的遗传易感性是否通过不同途径影响后代胎儿生长。方法：在5065对多族裔母婴中，我们分析了母体和胎儿针对2型糖尿病相关通路的划分多基因风险评分（pPRSs）与胎儿生长指标（包括出生体重、皮褶厚度总和、大于胎龄儿和小于胎龄儿）的条件关联。在欧洲人群中进行了两样本孟德尔随机化（2SMR）以进行三角验证。暴露因素包括八个2型糖尿病相关通路（n=1,812,017）、八个β细胞功能指数（n=26,356）和两个胰岛素敏感性指数（n=53,657）。结局指标为母体和胎儿遗传决定的出生体重（n=406,063）。通过中介分析评估母体血糖水平和BMI对母体遗传效应的中介作用，以及脐血C肽对胎儿遗传效应的中介作用。进行了共定位分析以检验共享的因果变异。结果：胎儿2型糖尿病多基因风险评分（PRS）以及针对脂肪营养不良相关胰岛素抵抗和空腹血糖受损相关胰岛素缺乏的pPRSs与较低的出生体重和皮褶厚度总和相关；而母体2型糖尿病PRS以及针对空腹血糖受损相关胰岛素缺乏和肥胖相关胰岛素抵抗的pPRSs与较高的后代出生体重、皮褶厚度总和及大于胎龄儿风险相关。这些关联在五个族裔群体中表现一致。母体负荷后高血糖分别中介了2型糖尿病PRS和空腹血糖受损pPRS效应的44.2%和34.2%，而母体BMI中介了肥胖pPRS效应的43.4%。两样本孟德尔随机化在欧洲人群中得出一致结果，并进一步揭示胎儿胰岛素敏感性指数和校正胰岛素反应与较高出生体重相关。部分具有共享因果变异的位点通过多途径发挥作用，包括CDKAL1、TCF7L2、ADCY5和MACF1。结论/解读：胎儿生长受限可能由脂肪营养不良相关胰岛素抵抗和空腹血糖受损相关胰岛素缺乏通路驱动。针对具有高2型糖尿病PRS/pPRS的孕妇，并采取干预措施降低其负荷后高血糖和BMI，可能有助于降低后代大于胎龄儿风险。