ALSPAC研究中儿童血糖稳态轨迹的先天与后天因素

目的/假设：青少年的血糖异常是由遗传与环境因素复杂交互作用的结果，然而它们各自及联合的贡献尚不明确。本研究旨在：(1)评估从儿童期至成年早期血糖特征的多基因风险评分（PRSs）的预测效能；(2)识别影响葡萄糖稳态轨迹的基因-环境交互作用；(3)利用通路特异性PRSs探索潜在机制。方法：使用雅芳父母与子女纵向研究（ALSPAC）中8783名参与者（7-24岁）的数据，计算了12个针对2型糖尿病、空腹血糖、胰岛素和BMI的PRSs。通过空腹血糖和胰岛素（7、15、18和24岁）及HbA1c（9岁）评估血糖结局，包括胰岛素抵抗、糖尿病前期（空腹血糖受损）和2型糖尿病。我们使用多项回归评估PRSs能否区分暂时性（至成年期缓解）与持续性血糖异常。通过纳入环境因素（生活方式、饮食和母体特征）进行单变量及多变量回归分析，并采用R²和AUC评估模型性能。我们检验了PRS五分位数与环境因素间的交互作用，并利用通路特异性PRSs探索病理生理机制。结果：24岁时糖尿病前期患病率高达24%。PRS增强模型的表现优于仅使用环境因素的模型（例如15岁时血糖异常的AUC提升0.12，达到0.78）。空腹血糖PRS在区分暂时性与持续性糖尿病前期方面表现出中等能力（AUC=0.70）。基因-环境分析显示，高遗传风险结合屏幕时间增加或母亲年龄较轻会提升胰岛素抵抗风险，而体力活动和健康意识可减弱此风险。通路分析表明胰岛素分泌是生命早期的关键机制，胰岛素抵抗则在后期显现。结论/解读：基因与环境交互作用共同决定青少年的葡萄糖稳态，凸显可调控因素可作为早期预防的行动靶点。