持续的PirB切割驱动高尔基体导向的运输缺陷，是神经退行性变的基础

背景：大量研究证据表明，神经元免疫受体在阿尔茨海默病（AD）中发挥关键作用。然而，这些受体如何将细胞外信号转化为细胞病理变化尚不清楚。膜受体的蛋白水解切割是重编程细胞功能的一种非常规途径，切割产生的片段通常在细胞内发挥重要作用。免疫受体是否通过这种切割依赖性信号机制介导其在AD中的作用仍有待阐明。方法：我们通过蛋白质组学筛选人脑脊液，鉴定切割的膜蛋白。利用免疫沉淀、液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）和免疫荧光技术在AD患者尸检脑组织、原代神经元及APP/PS1小鼠中验证切割事件。通过组织蛋白酶D成熟实验、选择性钩留系统（RUSH）、轴突运输活体成像及行为测试（如巴恩斯迷宫和恐惧条件反射）评估功能影响。通过抑制配对免疫球蛋白样受体B（PirB）切割及过表达高尔基体相关γ衔接蛋白耳结构域ARF结合蛋白3（GGA3）的GAT结构域，评估其治疗潜力。结果：本研究在AD患者和小鼠模型中发现了一条致病性蛋白水解途径：在Aβ暴露下切割PirB（人白细胞免疫球蛋白样受体B2（LILRB2）的小鼠直系同源物），产生C末端片段（PirB-CTF），该片段通过逆行运输在高尔基体积累。PirB-CTF与GGA3的GAT结构域结合，破坏高尔基体运输，损害溶酶体成熟，并损害顺行突触小泡运输。抑制PirB切割或过表达GGA3-GAT可恢复高尔基体功能，减少Aβ斑块负荷和tau蛋白磷酸化，并挽救记忆缺陷。结论：我们的研究揭示了一条非经典途径，其中蛋白水解切割将PirB重新利用为高尔基体运输的细胞内破坏者，直接将免疫受体激活与AD中的细胞器功能障碍联系起来。PirB-CTF/GGA3界面是减轻神经退行性疾病中运输缺陷和认知衰退的有潜力的治疗靶点。