持续的PirB切割驱动高尔基体定向运输缺陷，导致神经退行性疾病

背景 大量研究证据表明，神经元免疫受体在阿尔茨海默病（AD）中起关键作用。然而，这些受体如何将细胞外信号转化为细胞病理变化仍不清楚。膜受体的蛋白水解切割是重编程细胞功能的非经典途径，切割产生的片段通常在细胞内发挥重要作用。免疫受体是否通过这种依赖于切割的信号机制在AD中介导其作用仍有待阐明。 方法 我们对人脑脊液进行蛋白质组学筛选，以鉴定被切割的膜蛋白。通过免疫沉淀、液相色谱-串联质谱（LC–MS/MS）和免疫荧光，在AD患者死后脑组织、原代神经元和APP/PS1小鼠中验证了切割事件。通过组织蛋白酶D成熟实验、保留选择性钩（RUSH）系统、轴突运输的活体成像以及行为学测试（例如巴恩斯迷宫和条件性恐惧）评估功能影响。通过抑制配对免疫球蛋白样受体B（PirB）切割和过表达高尔基体相关、γ-adaptin耳包含ARF结合蛋白3（GGA3）的GAT结构域来评估治疗潜力。 结果 本研究在AD患者和小鼠模型中鉴定了一条致病性蛋白水解途径，该途径在Aβ暴露时切割PirB（人类白细胞免疫球蛋白样受体B2（LILRB2）的小鼠同源物），产生一个C末端片段（PirB-CTF），该片段通过逆行运输在高尔基体中积累。PirB-CTF与GGA3的GAT结构域结合，破坏高尔基体运输，损害溶酶体成熟，并损害顺行突触囊泡运输。抑制PirB切割或过表达GGA3-GAT可恢复高尔基体功能，减少Aβ斑块负担和tau磷酸化，并挽救记忆缺陷。 结论 我们的研究揭示了一条非经典途径，其中蛋白水解切割将PirB重新利用为高尔基体运输的细胞内干扰物，直接将免疫受体激活与AD中的细胞器功能障碍联系起来。PirB-CTF/GGA3界面代表了缓解神经退行性疾病中运输缺陷和认知衰退的有前景的治疗靶点。