程序性死亡蛋白1免疫检查点抑制与既往心脏缺血背景下心力衰竭的发生

目的：免疫检查点抑制剂（ICIs）已彻底改变癌症治疗。然而，其使用常导致心血管不良事件，包括心脏功能障碍。在此，我们假设既往心脏缺血性损伤可加剧抗程序性死亡蛋白1（PD-1）治疗引起的心脏功能障碍。此外，我们研究了T细胞共刺激阻断剂阿巴西普能否在临床前模型中改善ICIs诱导的心脏毒性。方法和结果：在一项临床前研究中，小鼠接受异丙肾上腺素或对照处理以诱导可逆性心脏缺血。随访16周后，通过超声心动图确认心脏功能恢复，两组小鼠随机接受同型对照、抗PD-1或抗PD-1联合阿巴西普治疗2周。既往有缺血性损伤并接受抗PD-1治疗的小鼠表现出心脏功能障碍，伴有T细胞和巨噬细胞浸润增加以及促炎细胞因子表达升高。相反，无既往缺血性损伤的小鼠在抗PD-1治疗后心脏功能障碍和炎症较轻。同时接受阿巴西普治疗的小鼠表现出正常的心脏功能和减轻的促炎反应。在一项平行的单中心回顾性临床队列研究中，分析了1671例接受PD-1抑制剂治疗的癌症患者。病例定义为ICI启动后发生新发心力衰竭（HF）的患者，主要目的是检验既往缺血性心脏病是否与ICI治疗后HF风险增加相关。敏感性分析包括倾向性评分匹配和与非ICI治疗的癌症患者比较。在ICI治疗的患者中，109例（6.5%）在中位随访332天期间发生HF。匹配人群的多变量逻辑回归显示，既往心脏缺血事件患者发生新发HF的几率增加（比值比2.11，95%置信区间1.05–4.2，P=0.033）。结论：在小鼠中，抗PD-1治疗诱导的心脏炎症和功能障碍因既往短暂缺血性心脏损伤而增强，而阿巴西普联合治疗可改善之。既往有缺血性心脏病的癌症患者发生ICI诱导的新发HF的风险可能更高。基于我们的发现，对开始ICI治疗且有既往缺血性心脏病史的患者，应考虑进行心脏监测。