miR-146a-5p介导从免疫细胞到血管细胞的致动脉粥样硬化信号传递

目的：微RNAs（miRNAs）调控基因表达，并参与包括血管稳态在内的多种生物过程。巨噬细胞（Mφ）和血管平滑肌细胞（VSMCs）在血管健康和疾病中发挥关键作用。然而，通过miRNAs进行的Mφ与VSMCs之间的通讯尚不完全清楚。本研究探讨miR-146a-5p从Mφ向VSMCs的转移及其在动脉粥样硬化中的作用。方法和结果：通过无偏的细胞共培养miRNA测序，miR-146a-5p被鉴定为Mφ与VSMCs之间潜在的信使。这一发现通过多种实验方法得到验证，包括使用荧光miR-146a-5p模拟物和传感器来记录其从Mφ向VSMCs的转移。转移通过间隙连接发生，尤其是当Mφ暴露于促炎刺激时。在VSMCs中，miR-146a-5p促进收缩性、增殖性表型，并改变其代谢和转录组谱，影响涉及分化和胆固醇代谢的基因。Kruppel样因子4（Klf4）被miR-146a-5p直接靶向，以调节血清反应因子（SRF）活性，从而调节载脂蛋白E、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶、血栓反应蛋白1和半乳糖凝集素3等基因。具有临床重要性的是，来自狭窄人类斑块的VSMCs中miR-146a-5p水平升高。靶向miR-146a-5p并因此阻碍其从Mφ转移的VSMC特异性海绵系统，在动脉粥样硬化小鼠模型中减少了斑块形成。结论：miR-146a-5p是Mφ-VSMC通讯的关键介质，有助于血管疾病，并且是动脉粥样硬化的潜在治疗靶点。