既往抗EGFR治疗和基线ctDNA谱对帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗在HER2扩增转移性结直肠癌中疗效的影响：TRIUMPH/MyPathway整合分析

背景：HER2扩增型转移性结直肠癌（mCRC）是HER2靶向治疗中具有临床意义的亚组。TRIUMPH和MyPathway研究已证实帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗（PER+TRA）在该人群中的活性。本整合分析评估了既往抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗对PER+TRA疗效的影响，并探讨了基线循环肿瘤DNA（ctDNA）谱分析的作用。材料与方法：分析纳入了来自TRIUMPH和MyPathway研究、具有可用基线ctDNA的HER2扩增型mCRC患者。抗EGFR耐药性改变定义为RAS、BRAF或PIK3CA突变、EGFR胞外结构域突变或MET扩增。在组织学检测为RAS野生型肿瘤的患者中，根据既往是否接受抗EGFR治疗以及是否存在耐药性改变进行分层，分析PER+TRA的临床结局。结果：在66例入组患者中，47例曾接受抗EGFR治疗。既往抗EGFR治疗与较差的总生存期（OS）[中位OS：10.9个月 vs 19.7个月；风险比（HR）：2.01]和数值上较短的无进展生存期相关。ctDNA谱分析在18例患者（27.3%）中检测到抗EGFR耐药性改变，这些患者均未出现客观缓解（0% vs 31.3%），且OS显著缩短（中位OS：7.6个月 vs 16.5个月；HR：2.15）。与既无既往抗EGFR治疗也无耐药性改变的患者相比，具有任一因素（既往抗EGFR治疗或耐药性改变）的患者结局明显更差（包括更短的OS和更低的缓解率）。结论：既往抗EGFR治疗和基线ctDNA谱检测到的耐药性改变与HER2扩增型mCRC患者接受PER+TRA治疗的疗效降低相关。整合治疗史与基线ctDNA谱分析可能有助于优化双重HER2靶向治疗的患者选择。