AETA肽对阿尔茨海默病突触功能障碍特征的影响

阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆的主要病因，其早期特征是在明显认知衰退出现之前的突触功能障碍。虽然β-淀粉样蛋白和Tau蛋白在AD发病机制中仍处于核心地位，但突触功能减弱的分子触发因素尚不清楚。本研究探讨了一种新型脑分泌肽——AETA（源自淀粉样前体蛋白APP）作为AD突触功能障碍潜在介导因子的作用。我们先前已发现AETA在健康大脑中能独特调节NMDA受体活性，但其在AD病因学中的作用尚未明确。通过对人海马和前额叶皮层组织的死后分析，发现AD患者（尤其是女性）的AETA水平显著升高。为进一步探究AETA对AD突触病理的贡献，我们分析了新型小鼠模型AETA-m小鼠，该模型表现出脑内AETA表达持续升高。雌性AETA-m小鼠的海马区显示星形胶质细胞和小胶质细胞数量增加，但未出现明显神经炎症。对雌性AETA-m小鼠海马的RNA测序显示，其突触基因表达的改变与易受AD影响的人脑区域（尤其是海马）观察到的变化高度相似，而这两个表型在雄性个体中均未出现。在功能层面，AETA-m小鼠的海马神经元表现出NMDA受体信号传导受损、树突棘缺失及记忆缺陷（雌性尤为明显），这与AD早期相关的突触功能障碍特征相符。综上，这些发现表明AETA是AD及相关记忆处理过程中突触易损性的新型关键因素，在女性中尤为突出。因此，靶向AETA信号通路可能为预防或减轻AD的突触和认知衰退提供新的治疗途径。