参与者纳入与筛选
确定符合研究条件的ADNI和BioFINDER参与者，确保包括Aβ阴性的CU个体和生物标志物确认的AD患者。
从ADNI和BioFINDER队列中筛选年龄≥50岁、有认知状态评估、Aβ状态评估及至少一次Aβ PET、MMSE或ADAS-cog测量的参与者，并排除Aβ阴性但存在客观认知障碍的参与者。
关于丁香通
公司信息
个人用户
企业机构
无忧采购 轻松科研
- 移动端
估计阿尔茨海默病生物标志物变化的时间进程
Estimating the time course of biomarker changes in Alzheimer's disease
实验完整度
高研究利用两个大型纵向队列（ADNI，n=1448；BioFINDER，n=2088）的临床和生物标志物数据，构建疾病进展模型，并与多种替代分期方法进行验证比较，包含多层级生物标志物轨迹分析。
主要模型
ADNI队列（n=1448） BioFINDER队列（n=2088）
重点核对
Aβ-PET阳性判定标准：ADNI采用18F-florbetapir SUVR>1.11、18F-florbetaben SUVR>1.08、11C-PiB SUVR>1.22；BioFINDER采用18F-flutemetamol SUVR>1.03 Aβ状态判定：CSF Aβ42/Aβ40比值，ADNI中Roche Elecsys切点为<0.0666，2D-UPLC-MS切点为<0.138；BioFINDER-1切点为<0.066，BioFINDER-2切点为<0.080 纳入标准：年龄≥50岁，具有认知状态评估、Aβ状态评估，以及至少一次Aβ PET、MMSE或ADAS-cog测量 疾病进展模型设定：采用半参数多元潜时间模型，包含Aβ PET、MMSE和ADAS-cog，疾病时间定义为预测的Aβ-PET阳性以来的年数 生物标志物轨迹模型：使用稳健分位数混合效应样条模型，自由度0-8，BIC选择最佳模型，归一化基于Aβ阴性CU个体的中位数和95%异常百分位数
摘要
生物标志物的最新进展已将阿尔茨海默病（AD）的诊断从纯粹基于症状转变为包含生物学标准。随着针对阿尔茨海默病核心生物学的新疗法出现，了解生物学变化的时间线对于疾病数十年的进展至关重要。来自阿尔茨海默病神经影像学倡议（n = 1448）和BioFINDER（n = 2088）的淀粉样蛋白-β（Aβ）PET和认知测试[简易精神状态检查（MMSE）和阿尔茨海默病评定量表-认知子量表（ADAS-cog）]的纵向数据被用于根据估计的连续疾病时间线（预测的Aβ-PET阳性时间）对患者进行分期。通过将未见过的生物标志物和认知测量的相关性与替代分期方法进行比较，验证了估计的时间线。血浆、脑脊液、MRI和PET生物标志物的轨迹，测量Aβ、tau和神经退行性变，沿此阿尔茨海默病连续体进行了映射。所提出的分期方法被发现与未见的认知测量和生物标志物的相关性比替代分期方法（包括淀粉样蛋白和tau PET时钟）更强（所有配对P < 0.05）。与生物标志物轨迹相关的发现在队列间高度一致。从Aβ-PET阳性到终末期阿尔茨海默病痴呆（MMSE = 0）的时间估计为20-25年，症状前阶段为7-11年。脑脊液Aβ42/Aβ40在Aβ-PET阳性前约1年变得异常，脑脊液磷酸化tau（p-tau）231、p-tau217和血浆磷酸化/神经炎性斑块tau217在1-3年后变得异常，tau-PET约8年后变得异常。神经退行性变生物标志物，如海马体积，在早期痴呆阶段变得明显异常，在Aβ-PET阳性后14-16年。从初始生物标志物异常到严重阿尔茨海默病的进展跨越二十年。疾病进展建模阐明了AD生物标志物和认知的演变，突出了生物标志物异常的相对时间。这些模型可以确定疾病阶段，有助于预后和评估疾病修饰治疗。
实验结论
提炼研究问题、关键发现与证据，快速把握文章的核心贡献。
- 研究问题
- 阿尔茨海默病生物标志物沿疾病连续体的时间变化顺序和时间间隔如何？
- 核心机制
- AD进展遵循淀粉样蛋白级联假说：首先出现Aβ病理（CSF Aβ42/Aβ40异常先于Aβ-PET阳性），随后出现可溶性磷酸化tau异常（CSF p-tau231、p-tau217和血浆p/np-tau217），再后出现tau-PET异常，最后出现神经退行性变（如海马体积萎缩）。
- 主要证据
- 基于ADNI和BioFINDER两个队列的纵向数据，使用疾病进展模型预测时间，并通过与未见的认知和生物标志物相关性的显著改善以及跨队列一致性验证。
- 研究意义
- 有助于确定疾病阶段，改善预后评估和疾病修饰治疗的评估。
研究路径
按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。
疾病进展模型构建
建立连续时间疾病进展模型，预测每个受试者自Aβ-PET阳性以来的时间（疾病时间）。
采用半参数扩展的多元潜时间疾病进展模型，基于Aβ PET、MMSE和ADAS-cog的纵向数据，估计平均轨迹和受试者特定时间偏移。模型包含固定效应（基线状态、Aβ状态）和随机效应（个人时间偏移和截距），疾病时间0锚定为平均Aβ-PET阳性时间。
模型验证
评估预测疾病时间的构念效度，与未见的生物标志物和认知测量相关，并与替代分期方法比较。
在ADNI和BioFINDER中，计算预测疾病时间与未见的认知量表（如CDR-SB、TMT-B）和生物标志物（如血浆Aβ42/40、CSF p-tau181、tau PET）的Spearman相关性，并与年龄、临床诊断、MMSE、ADAS-cog、Aβ PET、淀粉样蛋白时钟、tau时钟、GRACE和LTJMM等分期方法进行比较，使用二项符号检验。
生物标志物轨迹分析
沿预测的疾病时间估计各生物标志物的中位轨迹，确定异常时间。
使用稳健分位数混合效应样条模型（随机Laplace分布截距）估计每个生物标志物沿预测疾病时间的中位轨迹。自由度从0到8，基于BIC选择最佳模型。轨迹归一化至Aβ阴性CU个体的中位数和95%异常百分位，使用经验案例引导（1000次重采样）计算95%置信区间。
研究方法
按研究目的归类文中使用的方法，便于定位所需技术。
产品清单
| 实验环节 | 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|---|
| Aβ状态评估 | 罗氏Elecsys免疫测定 | Roche | -- |
| 二维超高效液相色谱-串联质谱 | -- | -- | |
| Aβ-PET成像 | 18F-氟贝他吡 | -- | -- |
| 18F-氟贝他苯 | -- | -- | |
| 11C-匹兹堡化合物B | -- | -- | |
| 18F-氟美他莫 | -- | -- | |
| 血浆生物标志物测量 | cobas e 601系统 | Roche Diagnostics | -- |
| 液相色谱-串联质谱（PrecivityAD2） | -- | -- | |
| Simoa检测 | -- | -- | |
| CSF生物标志物测量 | cobas e 601系统 | Roche Diagnostics | -- |
| UmanDiagnostic AB的ELISA | UmanDiagnostic AB | -- | |
| Meso Scale Discovery平台 | MSD | -- | |
| MicroVue YKL-40 ELISA | -- | -- | |
| CSF p-tau217检测 | Eli Lilly | -- | |
| CSF p-tau231检测 | ADx NeuroSciences | -- | |
| 影像生物标志物 | FreeSurfer | -- | -- |
| tau-PET示踪剂18F-flortaucipir | -- | -- | |
| tau-PET示踪剂18F-RO948 | -- | -- |
关键环节
汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。
| 环节 | 核对要点 |
|---|---|
| 参与者纳入 | 纳入标准：年龄≥50岁；认知状态评估；Aβ状态评估；至少一次Aβ PET、MMSE或ADAS-cog测量；排除Aβ阴性但有客观认知障碍者 阅读提示：Methods: Inclusion criteria; Table 1 |
| Aβ状态判定 | CSF Aβ42/Aβ40切点：ADNI Elecsys <0.0666，ADNI 2D-UPLC-MS <0.138，BioFINDER-1 <0.066，BioFINDER-2 <0.080；Aβ-PET切点：ADNI florbetapir 1.11 SUVR, florbetaben 1.08, PiB 1.22；BioFINDER flutemetamol 1.03；矛盾处理规则 阅读提示：Methods: Aβ status |
| 疾病进展模型 | 模型变量：Aβ PET, MMSE, ADAS-cog；样条自由度；结位置；固定效应和随机效应设置；锚定时间；估计方法 阅读提示：Methods: Statistical analysis, Disease progression modelling; Figure 1 |
| 模型验证 | 验证变量：TMT-B, CDR-SB, 逻辑记忆延迟回忆, 生物标志物分组；相关计算方式；比较方法（二项符号检验）；共同子集条件 阅读提示：Methods: Model validation; Tables 2 and 3 |
| 生物标志物轨迹 | 生物标志物归一化参照：Aβ阴性CU；异常阈值：95%百分位数；模型：分位数混合效应样条，自由度选择；置信区间：经验引导1000次 阅读提示：Methods: Estimating biomarker trajectories; Figures 3 and 4 |