SUR1-TRPM4在人类癫痫中表达，并促进啮齿动物的神经元过度活跃和癫痫发作

三分之一的癫痫患者使用当前标准的抗癫痫药物无法获得足够的无癫痫发作。因此，更好地理解导致癫痫发生的病理机制对于改善当前疗法是必要的。SUR1-TRPM4是一种去极化离子通道，在健康大脑中表达极少，在癫痫源性中枢神经系统损伤（如创伤性脑损伤和中风）后在神经元和胶质细胞中从头表达上调。然而，其在癫痫中的作用尚不清楚。在这里，我们使用免疫荧光显微镜证明，与来自六名耐药性颞叶癫痫患者切除后获得的非癫痫脑相比，在电图形学分类的人癫痫脑中，SUR1-TRPM4在神经元中的表达升高。此外，我们利用免疫荧光和免疫共沉淀观察到，在戊四氮（PTZ）点燃（一种慢性啮齿动物癫痫模型）后，小鼠海马和颞叶皮层中SUR1-TRPM4表达上调。使用美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物格列本脲或9-菲诺，以及该通道的组成性或神经元特异性敲除进行SUR1-TRPM4的药理学抑制，均减轻了该模型中慢性癫痫的发展。在体外，通过质粒转染在神经元中外源过表达SUR1-TRPM4增加了低Mg2+刺激下的神经元过度兴奋，而内源性TRPM4的药理学抑制减弱了神经元群体的过度兴奋。总的来说，我们的结果表明，在人及啮齿动物癫痫神经元中升高的SUR1-TRPM4表达通过增加神经元兴奋性促进慢性癫痫。这些发现直接支持对SUR1-TRPM4抑制剂作为癫痫患者潜在抗癫痫疗法的临床研究，并提示应进一步研究SUR1-TRPM4对特定癫痫源性损伤（如创伤性脑损伤（TBI））诱导的癫痫发作的贡献。