RAC1通过GLI介导的转录调控SHH亚型髓母细胞瘤的生长

背景：髓母细胞瘤（Medulloblastoma，MB）是儿童期最常见的恶性脑肿瘤，现有治疗手段尚不足以有效抑制肿瘤生长、软脑膜播散及转移。RAC1作为一种参与细胞骨架调控与细胞迁移的低分子量GTP酶，已在其他肿瘤中被证实可促进肿瘤发生，但其在MB中的作用尚未被探索且缺乏靶向治疗手段。方法：我们利用人类和小鼠Ptch1-/-细胞模型、RNAi敲降、GYS32661药物抑制、转录谱分析、染色质免疫沉淀以及原代人星形胶质细胞毒性实验，检测了SHH亚型MB中RAC1的活性。同时，我们在原位球状体Ptch1-/-小鼠和大鼠模型中评估了GYS32661的疗效、脑组织渗透性及毒性。结果：与正常小脑组织相比，MB组织中RAC1活性显著升高。RAC1缺失可抑制SHH-MB细胞的增殖和迁移。机制研究表明，RAC1调控GLI1和GLI2表达，并结合于GLI1与DNMT1的上游位点，揭示了一种新的SHH转录调控机制。具有脑渗透性的RAC1抑制剂GYS32661对正常星形胶质细胞无毒性，能抑制SHH-MB肿瘤生长，延长大鼠存活期且未表现出毒性。结论：RAC1在髓母细胞瘤中作为SHH信号通路及表观遗传调控因子的关键转录调节因子发挥作用，凸显了其作为SHH依赖性MB药物靶点的潜力。我们的研究同时表明RAC1抑制剂GYS32661是一种具有前景的SHH-MB治疗候选药物。