磷酸化Toll样受体4定义了一种高危脓毒症内型

背景：Sepsis是一种危及生命的疾病，其特点是对感染的免疫反应失调。Toll-like receptor 4在病原体识别和炎症信号传导中起着核心作用，并被认为是sepsis病理生理的关键驱动因素。该受体的药理学抑制在实验模型中显示出有益效果，但在临床试验中未能成功。因此，我们旨在量化sepsis患者体内Toll-like receptor 4的激活情况，并确定其与30天生存率的关联。方法：从参与SepsisDataNet.NRW队列的100名sepsis患者中获取外周血单核细胞。样本分别在第1天（诊断后36小时内）和第4天采集。通过使用经过验证的邻近连接测定法测量受体磷酸化来量化TLR4的激活。使用Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险回归模型进行生存分析，以评估受体激活与30天死亡率之间的关联。结果：TLR4的整体激活水平较低，第1天和第4天的中位值均低于每个细胞一个信号。尽管总体水平较低，但一部分患者显示出受体激活增加。较高的激活与30天生存率显著降低相关。激活升高的患者在第1天（HR 2.03，95% CI 1.01-4.07，p = 0.048）和第4天（HR 2.77，95% CI 1.14-6.73，p = 0.025）的死亡风险均较高。在多变量Cox回归分析中，调整入院时的SOFA评分、年龄、感染灶和性别后，这种关联仍然显著（p = 0.006）。结论：TLR4的体内激活在sepsis患者中并不普遍存在，仅发生于部分个体。在这些患者中，激活增加与死亡率密切相关。这些发现表明存在一种以受体激活增强为特征的独特高风险sepsis内型。这可能有助于解释先前TLR4抑制剂临床试验失败的原因，并支持在sepsis中采用生物标志物指导的精准医学方法的概念。试验注册：德国临床试验注册中心（DRKS），DRKS00018871，2019年11月14日追溯注册。