间歇性近视性视觉暴露通过H3K27me3触发近视进展

背景：近视是一种全球性流行病，也是视力损害的主要原因。它由间歇性环境暴露（如近距离工作）驱动，这些暴露诱导巩膜缺氧。然而，将这些短暂刺激转化为持续性近视进展的分子机制仍不清楚。我们假设间歇性近视性暴露在巩膜中建立稳定的病理变化，从而促进近视发展。方法：我们整合了来自近视相关遗传学与干预联盟（MAGIC）队列和英国生物银行的人类遗传数据，以鉴定与近视相关的表观遗传因素。研究结果在小鼠和豚鼠的形觉剥夺性近视（FDM）模型中得到了验证。建立了间歇性形觉剥夺（iFD）方案，以研究特定的表观遗传修饰如何维持持续的染色质重塑并驱动近视进展。机制研究采用了腺相关病毒血清型8（AAV8）介导的基因敲低或过表达、CUT&Tag、RNA-seq、原代人巩膜成纤维细胞（HSFs）培养以及蛋白质相互作用分析（免疫共沉淀和邻位连接分析）。结果：人类近视遗传学显示，H3K27me3调节因子和靶标在近视相关位点中显著富集。小鼠和豚鼠的FDM模型表现出巩膜中H3K27me3水平升高，而其特异性去甲基化酶KDM6A和KDM6B的蛋白水平下降。使用互补的“基于间歇性恢复的近视发生抑制”和“间歇性近视性刺激诱导的近视”模型，我们证明增加巩膜中H3K27me3的含量（而非缺氧诱导因子-1α（HIF-1α））是近视发生所必需的。机制上，缺氧降低去泛素化酶USP16的含量，同时增加E3连接酶NEDD4的含量，导致KDM6A的蛋白酶体降解和随后的H3K27me3积累。巩膜H3K27me3功能获得或丧失分别诱导或抑制胶原蛋白缺失和近视发展。此外，H3K27me3抑制Sp1转录，降低巩膜胶原蛋白含量，从而促进近视发展。结论：我们的研究结果表明，巩膜H3K27me3是一种表观遗传介质，连接间歇性近视性暴露与持续的染色质重塑和近视进展。数据支持涉及“KDM6A-H3K27me3-Sp1”轴的模型，为理解近视性危险因素的累积生物效应提供了分子框架。