通过垂直通路抑制克服胰腺癌中KRASG12D阻断的适应性耐药

目的：致癌性KRAS突变存在于90%以上的胰腺导管腺癌（PDAC）中，其中KRASG12D最为常见。突变选择性KRASG12D抑制剂（KRASiG12D）在KRASG12D突变型PDAC中已显示出初步的临床活性。然而，对KRASi的适应性耐药限制了其在某些肿瘤类型（如结直肠癌）中的疗效，其中EGFR介导的RAS-MAPK通路再激活可作为改善治疗反应的靶点。一些研究表明EGFR在PDAC中具有类似作用，但KRAS抑制的适应性耐药机制尚不明确。实验设计：在一组KRASG12D突变型PDAC模型中研究了KRASiG12D的适应性耐药机制。结果：在PDAC模型中，我们观察到KRASiG12D治疗后受体酪氨酸激酶（RTK）驱动的RAS通路信号适应性再激活。EGFR在某些模型中（仅限于具有上皮分化的模型）是适应性RAS-MAPK再激活的主要驱动因子。相反，在具有间充质分化的模型中，适应性RAS-MAPK再激活主要由FGFR信号驱动。在癌症基因组图谱的临床PDAC标本中，EGFR和ERBB3的表达与上皮标志物表达高度相关，而FGFR1的表达与间充质标志物表达相关。值得注意的是，一种同时抑制野生型和突变型RAS的RAS（ON）多选择性抑制剂，在上皮和间充质模型中与KRASi联用时均能消除RAS-MAPK再激活，并且与KRASi和EGFR阻断联用相比，能产生更一致的抗肿瘤活性。结论：在PDAC中，KRASG12D抑制后的适应性RAS-MAPK再激活可由不同RTK介导，并受细胞状态影响。突变选择性KRASi与RAS（ON）多选择性抑制剂的联合应用，可能代表一种有前景的通用策略，以克服PDAC患者的适应性耐药。