通过垂直通路抑制克服胰腺癌中对KRASG12D阻断的适应性耐药

目的：致癌性KRAS突变存在于>90%的胰腺导管腺癌（PDAC）中，其中KRASG12D最常见。突变选择性KRASG12D抑制剂（KRASiG12D）在KRASG12D突变PDAC中显示出初步的临床活性。然而，对KRASi的适应性耐药限制了某些肿瘤类型的疗效，如结直肠癌，其中EGFR介导的RAS-MAPK通路再激活可通过靶向治疗改善应答。一些研究提示EGFR在PDAC中有类似作用，但KRAS抑制的适应性耐药机制尚不清楚。实验设计：在一组KRASG12D突变PDAC模型中研究了KRASiG12D的适应性耐药机制。结果：我们观察到在PDAC模型中，KRASiG12D后受体酪氨酸激酶（RTK）驱动的RAS通路信号适应性再激活。EGFR在某些模型中是适应性RAS-MAPK再激活的主要驱动因素，但仅限于上皮分化型。相反，间质分化型模型的适应性RAS-MAPK再激活主要由FGFR信号驱动。在来自癌症基因组图谱的临床PDAC标本中，EGFR和ERBB3的表达与上皮标志物的表达高度相关，而FGFR1的表达与间质标志物相关。值得注意的是，一种RAS(ON)多选择性抑制剂，可同时抑制野生型和突变型RAS，与KRASi联合使用在在上皮和间质模型中均消除了RAS-MAPK再激活，并且与KRASi和EGFR阻断的组合相比，产生了更一致抗肿瘤活性。结论：在PDAC中，KRASG12D抑制后的适应性RAS-MAPK再激活可由不同的RTK介导，并受细胞状态影响。突变选择性KRASi和RAS(ON)多选择性抑制剂的组合可能代表克服PDAC患者适应性耐药的有前景的通用策略。转化相关性。突变选择性KRAS抑制剂（KRASi）在胰腺导管腺癌（PDAC）中显示出初步疗效。然而，通过RAS-MAPK再激活的适应性耐药限制了其他肿瘤类型（如结直肠癌）的临床疗效，其中EGFR介导的RAS-MAPK通路再激活已被成功靶向以改善应答。一些研究提示EGFR在PDAC中有类似作用，该策略目前正在临床试验中评估，但KRASi抑制的适应性耐药机制知之甚少。在本研究中，我们发现PDAC中KRASG12D抑制后的适应性RAS-MAPK再激活可由不同的受体酪氨酸激酶介导，并受细胞状态影响。然而，我们观察到RAS(ON)多选择性抑制剂与突变选择性KRASi的联合可能代表一种更通用的策略，以克服适应性RAS-MAPK通路再激活并改善PDAC患者的抗肿瘤疗效。总的来说，这些数据支持在未来的临床试验中评估突变选择性KRASi与RAS(ON)多选择性抑制剂的联合。