TGFβ信号通路失活的趋同进化是晚期胰腺癌的共同特征

我们对30例晚期胰腺癌患者的多区域尸检样本中的250个独特肿瘤组织进行了全外显子组测序。TGFβ通路内的趋同进化是晚期疾病的常见特征。然而，SMAD4失活在原发转移性胰腺导管腺癌（PDAC）中更为常见，而TGFβ表面受体失活则在局部晚期非转移性癌症中更为常见。这些转移倾向的差异通过原位注射SMAD4失活与TGFBR2失活的PDAC类器官在小鼠模型中得到了正交验证。尽管接受放疗的PDAC与化疗治疗的PDAC相比具有显著更高的基因组复杂性和独特的突变特征，但未发现与治疗相关的功能有害驱动基因突变。这些发现提供了区分局部晚期与转移性PDAC的遗传特征的高水平概况，可能作为临界可切除或局部晚期PDAC的生物标志物，这些患者最有可能从新辅助放化疗中获益。意义：本研究填补了关于晚期疾病基因组改变特征相关知识的重要空白。我们预计这些发现将作为基线参考集，以识别耐药机制，随着新型疗法不断为PDAC患者提供。