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RAS(ON)抑制剂双重疗法解除致癌RAS信号，使免疫难治性KRASG12C突变NSCLC对免疫检查点阻断敏感
Abrogation of Oncogenic RAS Signaling by a RAS(ON) Inhibitor Doublet Primes Immune-Refractory KRASG12C-Mutant NSCLC for Immune Checkpoint Blockade
摘要
为解决KRASG12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）中RAS通路过度激活及靶向治疗耐药问题，我们在一系列临床前模型中评估了RAS(ON) G12C选择性共价抑制剂elironrasib与RAS(ON)多选择性抑制剂daraxonrasib联合用药的潜力，旨在实现最大程度的RAS通路抑制并预防通路再激活。研究表明，RAS(ON)抑制剂双重疗法能诱导深度且持续的肿瘤消退，并克服NSCLC中对非活性状态选择性KRASG12C抑制剂耐药的基础——即RAS通路致癌通量的增加。此外，在免疫健全的临床前模型中，该双重疗法通过增强抗原呈递和重塑抑制性肿瘤微环境，提升了肿瘤免疫识别能力，从而促进免疫依赖性完全消退，并使免疫难治性模型对检查点阻断治疗敏感。综上，这些发现为在KRASG12C突变NSCLC患者中评估靶向RAS(ON)抑制剂双重疗法联合免疫检查点阻断（ICB）提供了临床前依据。意义：RAS(ON) G12C选择性抑制剂与RAS(ON)多选择性抑制剂的联合应用可缓解对KRASG12C(OFF)抑制剂的临床耐药机制，增强肿瘤免疫识别能力，克服ICB耐药。这些临床前研究结果凸显了RAS(ON)靶向治疗方案联合抗PD-(L)1疗法在KRASG12C突变NSCLC患者中的潜力。相关评论见Molina-Arcas和Downward的文章（第1044页）。
实验方法
产品清单
| 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|
| CellCheck 16 Plus平台 | IDEXX BioAnalytics | -- |
| Neon转染系统 | Invitrogen | MPK5000 |
| Tecan D300e数字药物分配器 | Tecan | -- |
| SpectraMax M5酶标仪 | Molecular Devices | -- |
| SpectraMax M5多功能酶标仪 | Molecular Devices | -- |
| 高通量组织研磨器 | Scientz | Scientz-48 |
| Naica系统多重数字PCR | Stilla | -- |
| Thermo Fisher Scientific QuantStudio Absolute Q数字PCR系统 | Thermo Fisher Scientific | -- |
| Orbitrap Lumos Eclipse | -- | -- |
| Sciex 6500 Plus三重四极杆质谱仪 | Sciex | -- |
| ACQUITY UPLC系统 | -- | -- |
| ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm (2.1 × 50 mm)色谱柱 | -- | -- |
| LC-MS/MS系统 | -- | -- |
| Quantum GX2显微CT成像系统 | PerkinElmer | -- |
| Bond III | Leica Biosystems | -- |
| Biocare intelliPATH自动染色平台 | Biocare | -- |
| KF-PRO-020全玻片扫描仪 | -- | KF-PRO-020 |
| Leica Bond RX自动染色机 | Leica Microsystems | -- |
| GT450玻片扫描仪 | Leica Microsystems | GT450 |
| Huron TissueScope LE120全玻片扫描仪 | Huron | LE120 |
| 4激光Cytek Aurora | Cytek Biosciences | -- |
| gentleMACS组织解离器 | -- | -- |