A Targetable Developmental Program Coregulates Angiogenesis and Immune Evasion in Melanoma

紫外线诱导的DNA突变驱动皮肤黑色素瘤的遗传演变，并产生大量可激发抗肿瘤免疫的新抗原。因此，黑色素瘤细胞必须通过调节细胞自主表观遗传机制和肿瘤微环境相互作用，快速逃避免疫识别。尽管血管生成通常促进免疫细胞浸润，但实体瘤在增加血管化的同时却限制了免疫细胞的进入。通过比较早期黑色素瘤、痣及其他癌症中的转录因子（TF）表达，我们发现同源域转录因子HOXD13驱动了一种在黑色素瘤中上调的成黑色素细胞样程序，并与血管生成和免疫细胞排斥密切相关。利用转录组学、三维染色质分析和体内模型，我们证明HOXD13通过促进血管生成和抑制T细胞浸润来推动肿瘤生长。HOXD13通过协调三维增强子-启动子相互作用，激活VEGFA、SEMA3A和NT5E（CD73），从而重塑血管结构并提升免疫抑制性腺苷水平。一致地，联合使用VEGFR和腺苷受体（AdR）抑制剂可逆转HOXD13诱导的肿瘤生长，这揭示了HOXD13兼具促血管生成和免疫抑制双重作用的治疗相关轴。意义：免疫逃逸是癌症进展及免疫治疗反应不佳的重要原因。我们报道了一种由转录因子HOXD主导的新型表观遗传机制，该机制使黑色素瘤细胞能够同时抑制并排斥T细胞，而这一过程可通过VEGF和AdR抑制剂进行联合治疗干预。