长链非编码RNA lnc13通过抑制炎症反应维持麸质口服耐受

乳糜泻（CeD）是一种由膳食麸质引发的自身免疫性疾病。虽然HLA-DQ2/8介导的麦胶蛋白肽呈递是疾病发生所必需的，但对麸质口服耐受丧失的潜在机制仍不完全清楚。长链非编码RNA（lncRNAs）日益被认为是免疫功能的调节因子，但其在口服耐受中的作用此前尚未被探索。本研究通过一项旨在筛选对T细胞活化有响应且富集CeD相关GWAS变异的lncRNAs的筛查，我们确定lnc13为最重要的候选分子。在缺乏lnc13的HLA-DQ8转基因小鼠中，未经干预的麸质摄入导致了类似人类CeD的分子特征以及麸质口服耐受丧失的标志性特征：小肠中IFN-γ+淋巴细胞、IL-12+髓系细胞、细胞毒性上皮内免疫细胞增加以及隐窝增生。从机制上讲，lnc13结合特定的DNA调控区域，限制免疫细胞对促炎信号的反应性。特别是，lnc13抑制了IL-15驱动的CD8+自然杀伤样淋巴因子激活杀伤细胞的分化（这是一个与CeD密切相关的IL-15依赖性通路）。这些发现确立了lnc13作为麸质口服耐受的关键非编码调节因子。