METTL3甲基化通过诱导内源性逆转录元件转录本衰减促进肿瘤免疫逃逸

结直肠癌进展与复发仍是临床重大挑战。新近证据表明，恶性细胞与免疫抑制微环境间的相互作用促进肿瘤复发，阐明该相互作用的机制细节有助于指导改进疗法的开发。本研究鉴定出甲基转移酶样蛋白3（METTL3）赖氨酸513（K513）二甲基化是与结直肠癌进展及复发相关的关键修饰。机制上，SETD1A催化METTL3 K513甲基化，增强其与S-腺苷甲硫氨酸的结合亲和力，并促进RNA N6-甲基腺苷沉积。METTL3甲基化抑制内源性逆转录元件表达，导致I型干扰素应答受损和肿瘤免疫逃逸。氟尿嘧啶诱导E2F4/SETD1A/METTL3调控轴，其中E2F4自我调控激活SETD1A以驱动METTL3甲基化。通过药物抑制E2F4或基因破坏METTL3甲基化靶向该调控轴，联合免疫检查点阻断（ICB）可显著抑制肿瘤生长。这些发现揭示了一种重塑肿瘤免疫微环境的甲基化依赖性调控机制，为结直肠癌提供了治疗策略。研究意义：靶向E2F4/SETD1A诱导的METTL3 K513甲基化介导的内源性逆转录元件及I型干扰素信号抑制，可恢复抗肿瘤免疫并增强结直肠癌对免疫检查点阻断的治疗应答。