PKM2 Lactylation Promotes Colorectal Cancer Vasculogenic Mimicry and Bevacizumab Resistance by Facilitating FOSL1 Super-enhancer Formation

尽管贝伐珠单抗在晚期结直肠癌中具有临床效用，耐药性仍是主要挑战。本研究揭示了一种通过PKM2乳酸化驱动的乳酸介导机制，该机制促进血管生成拟态（VM）及贝伐珠单抗耐药。AARS1介导的PKM2 K206位点乳酸化促进了PKM2核转位及其与FOSL1的相互作用。PKM2的结合促进了FOSL1依赖性超级增强子的形成及靶基因转录，从而推动结直肠癌细胞VM。在患者来源的临床前模型中，遗传或药理学抑制PKM2乳酸化可破坏VM并与贝伐珠单抗产生协同作用，显著提升治疗效果。综上，本研究揭示了乳酸化作为连接癌症糖酵解重编程与转录重编程的代谢开关，并提出靶向PKM2乳酸化以增强贝伐珠单抗在结直肠癌中的抗肿瘤活性。研究意义：PKM2乳酸化通过促进FOSL1依赖性超级增强子形成介导血管生成拟态，是提高贝伐珠单抗在结直肠癌患者中临床疗效的潜在靶点。