基于游离DNA多模态分析鉴定肌萎缩侧索硬化症诊断与进展的表观遗传学生物标志物

表观基因组在年龄相关神经退行性疾病中的作用仍未得到充分研究。本文通过分析血液中的循环游离DNA（cfDNA）来检测甲基化变化，作为肌萎缩侧索硬化症（ALS）的液体活检手段。我们的研究纳入了20例散发性ALS患者、10例C9orf72相关ALS患者、10例无症状C9orf72重复扩增突变携带者以及21例非疾病对照个体。通过对约400万个CpG位点进行靶向酶促甲基化测序（EM-seq），我们检测到大量差异甲基化基因，其中多个基因与ALS疾病风险和发病机制相关。通过整合多种表观遗传特征，我们绘制出独特的表观遗传特征图谱，在受试者工作特征（ROC）分析中曲线下面积（AUC）平均值达0.91±0.10，能以接近100%的特异性检测约70%的ALS患者。此外，我们还发现一组基因的甲基化状态与临床疾病进展及脑脊液（CSF）神经丝蛋白水平显著相关。我们的研究结果揭示了基于cfDNA的生物标志物在精准诊断ALS及预测疾病进展方面的潜力。