FET融合癌蛋白破坏生理性DNA修复并为ATR抑制剂治疗创造靶向机会

在特定DNA损伤反应（DDR）基因（如BRCA1/2肿瘤抑制基因突变）发生遗传性缺失的癌症中，针对代偿性DDR通路的合成致死靶向治疗已为患者带来临床获益。内源性FET家族成员是最早被募集到DNA双链断裂（DSB）位点的因子之一，而FET融合癌蛋白则驱动多种肉瘤和白血病的发生。更深入地理解内源性FET蛋白及FET融合癌蛋白在DNA修复中的作用，可能揭示肿瘤特异性弱点并提供治疗机会。本研究以由FET融合癌蛋白EWSR1::FLI1驱动的儿童骨肿瘤——尤文肉瘤为模型，探究FET重排癌症。我们发现EWSR1::FLI1及其他FET融合癌蛋白向DNA DSB位点的募集会损害DNA损伤传感器ATM的激活及其下游信号传导。代偿性ATR信号轴在多种FET重排癌症的患者来源异种移植模型中表现为附带依赖性及治疗靶点。总之，这些发现阐明了癌基因如何破坏生理性DNA修复，并为在FET重排癌症中测试ATR抑制剂（作为正在进行的早期临床试验的一部分）提供了临床前依据。意义：FET融合癌蛋白通过损害ATM活性破坏基因组稳定性，连接了癌基因生物学与DNA修复这两个关键领域，并提出ATR抑制可作为FET重排癌症的靶向治疗策略。