天冬氨酸缺乏在抗肿瘤免疫中放大cGAS-STING信号

代谢信号对先天性免疫反应具有关键的塑造作用。通过对代谢通路进行药理学筛选，我们确定了天冬氨酸代谢是环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激蛋白（STING）信号通路的关键调节因子。通过遗传学手段或氨基氧乙酸（AOA）介导的药理学方法降低天冬氨酸水平，能显著增强cGAS-STING通路，导致I型干扰素和干扰素刺激基因更强烈的上调。机制上，破坏天冬氨酸的主要下游通路——嘧啶从头合成，会诱导线粒体DNA复制应激并增加线粒体DNA双链断裂，从而促进线粒体DNA释放到细胞质中。胞质中的线粒体DNA与cGAS-STING激动剂协同作用，上调Z-DNA结合蛋白1（ZBP1），后者募集RIPK1/3以维持IRF3磷酸化，形成一个放大先天性免疫信号的正反馈环路。在免疫健全的小鼠模型中，AOA增强了STING激动剂、化疗或放疗的抗肿瘤疗效，而补充天冬氨酸则消除了这些效果。一致地，在结直肠癌患者样本中，天冬氨酸水平与抗肿瘤免疫力呈负相关。总之，我们的研究将天冬氨酸-嘧啶代谢确定为一个关键的代谢检查点，它通过使线粒体DNA应激能够与激动剂刺激协同作用，从而许可STING信号传导，驱动I型干扰素依赖的ZBP1诱导和STING信号的前馈放大，为增强抗肿瘤免疫力提供了一个有前景的策略。