多胺隔离2'3'-cGAMP限制细胞间传播和STING激活以破坏抗肿瘤免疫

环状二核苷酸2'3'-环鸟苷酸-腺苷酸（2'3'-cGAMP）作为核心免疫递质，在组织间传递干扰素基因刺激因子依赖性（STING依赖性）的先天免疫；然而，微环境代谢物如何调控其时空动态仍不清楚。本研究鉴定出多胺（精胺和亚精胺）是控制2'3'-cGAMP功能的关键调节因子。机制上，多胺将2'3'-cGAMP隔离成类聚合物聚集体，阻断细胞间传递，并通过降低配体-受体结合亲和力抑制细胞内STING活化。多胺分解代谢限速酶——亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶1（SAT1）的缺陷会升高多胺水平，从而捕获细胞外2'3'-cGAMP并抑制STING激活。内源性2'3'-cGAMP与SAT1稳定剂N1,N11-二乙基去甲精胺的协同给药可恢复2'3'-cGAMP生物利用度与STING信号传导，促进I型干扰素应答，将免疫抑制性肿瘤重编程为免疫活化状态，并增强肿瘤清除。本研究确立了多胺-cGAMP相互作用作为组织水平免疫的关键时空调节机制，为跨疾病代谢物介导的环GMP-AMP合酶-STING（cGAS-STING）调控提供了统一模型。