SGCB纯合剪接位点变异通过破坏肌聚糖复合体稳定性导致东亚人群孤立性扩张型心肌病

扩张型心肌病（DCM）是一种遗传异质性疾病，其特征为心室扩张和收缩功能受损，可导致心力衰竭和心源性猝死。尽管基因组技术有所进步，但超过一半的DCM病例的遗传病因仍未明确。本研究通过对患者来源的心脏组织进行基因组和转录组数据的整合分析，旨在识别未确诊遗传性DCM的致病性变异。通过该方法，我们在肌聚糖基因SGCB中发现了一个纯合剪接位点变异（c.243+6T>A），该变异导致第2外显子被跳过。与普通人群相比，该变异在DCM患者中显著富集，并在多个家族中观察到一致的基因型-表型相关性。对纯合个体心脏组织的蛋白质水平分析显示，SGCB的蛋白质产物β-肌聚糖缺失，且肌聚糖复合体稳定性降低。尽管SGCB此前被认为与肢带型肌营养不良症相关，但这些纯合个体未表现出骨骼肌受累的生化学或临床迹象，表明不存在肌病。与无该变异的DCM患者相比，纯合个体发生早发性不良心脏事件的风险也更高。综上所述，这些研究结果证实SGCB基因的c.243+6T>A变异是导致孤立性DCM并伴有不良临床结局的原因。